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Atrophie optique héréditaire de Leber: génétique, traitement

Le syndrome de Leber est une maladie congénitale rare associée à une déficience visuelle. Il est basé sur une violation des organites cellulaires, des mitochondries. La maladie survient chez 1 personne sur plusieurs dizaines de milliers de personnes en bonne santé..

La neuropathie optique héréditaire de Leber (LHON) est une maladie héréditaire rare qui entraîne une déficience visuelle. La maladie survient le plus souvent entre 27 et 34 ans, affecte principalement les hommes.

La maladie a été diagnostiquée pour la première fois par l'ophtalmologiste allemand Albrecht von Graef en 1858, mais a été nommée d'après son assistant, Theodor Leber, qui a décrit plus tard l'évolution clinique de la maladie chez 15 patients. L'atrophie de Leber est la première maladie associée à l'hérédité maternelle et à une mutation ponctuelle spécifique de l'ADN mitochondrial (ADNmt).

Le diagnostic de la maladie est difficile en raison de la faible incidence de ce trouble dans la famille. Pour écarter d'autres causes de déficience visuelle, un examen ophtalmologique est nécessaire. Un test génétique est conseillé pour confirmer la mutation.

Pathogenèse, étiologie, causes

La maladie de Leber est causée par une mutation génétique de l'ADN qui se produit dans les mitochondries.

Les mitochondries sont des organites dans les cellules qui sont responsables du métabolisme énergétique cellulaire. Cette maladie affecte presque exclusivement le RVB qui forme le nerf optique..

L'une des explications possibles de l'endommagement sélectif du RVB est leur exigence élevée pour la délivrance continue d'ATP (adénosine triphosphate, anglais: ATP). Des études histochimiques ont montré une augmentation de l'accumulation mitochondriale dans la région de la plaque cribrosa sclerae, où les fibres nerveuses non myélinisées dépassent de la rétine pour former le nerf optique.

Cette région est riche en enzymes Na + / K + ATP, ce qui rend le guidage neuronal local extrêmement difficile et peut expliquer la vulnérabilité exceptionnelle des fibres nerveuses optiques. Un défaut du métabolisme mitochondrial entraîne une stagnation locale de l'axoplasme avec œdème. Cela contribue en outre à la dégénérescence de la couche RVB et de leurs axones qui forment le nerf optique..

Contrairement à cette théorie, les photorécepteurs qui persistent pendant la maladie ont des besoins oxydatifs plus élevés que RVB. En outre, d'autres maladies mitochondriales avec des troubles complexes plus graves ne conduisent pas toujours au développement d'une atrophie du nerf optique. Par conséquent, il est possible que les RVB soient plus sensibles aux écarts mineurs du potentiel redox des cellules et à la formation de radicaux oxygène qu'au déficit en ATP..

Génétique: comment, à qui et quand la maladie est transmise

Modèle mitochondrial d'hérédité du syndrome de Leber

L'atrophie héréditaire de Leber des nerfs optiques est médiée par une mutation d'ADN dans les mitochondries, qu'une personne (principalement de sexe masculin) reçoit toujours de la mère, puisque seul l'ovule transfère ses mitochondries à l'embryon naissant (les mitochondries du sperme du père ne sont pas transmises).

Bien que la grande majorité des patients atteints de la maladie de Leber présentent des mutations homoplasmiques, 10 à 15% des mutations sont hétéroplasmiques. La ségrégation tissulaire spécifique peut être responsable de différences de phénotypes interindividuels. Certaines études montrent que le risque pour les patients est minime si l'hétéroplasme est inférieur à 60%. Les fils de mères dont le taux d'hétéroplasme est ≤80% sont moins susceptibles de souffrir de la maladie.

La question en discussion est l'apparition du syndrome de Leber chez les femmes porteuses de mutations, qui, en fonction du patrimoine génétique, ont une pénétrance nettement inférieure à celle des hommes. Certaines études suggèrent que la cause de la pénétrance différenciée est un gène modifié lié à l'X, conduisant à la manifestation de la maladie chez les femmes uniquement à l'état homozygote. Le deuxième facteur putatif est l'inactivation X du chromosome X «de type sauvage».

Image clinique

Manifestations de la neuropathie de Leber:

  • dommages soudains et indolores aux deux yeux;
  • diminution de l'acuité visuelle;
  • scotomes (taches sombres) dans le champ de vision;
  • perte de vision des couleurs;
  • cécité;
  • les femmes présentent parfois des symptômes similaires à ceux de la sclérose en plaques.

C'était en 1994. Un patient de 40 ans est venu à la clinique d'ophtalmologie avec un problème de perte soudaine de la vision des deux yeux. Lors de la compilation de l'anamnèse, les médecins ont déterminé qu'au départ, il y avait une perte de vision dans un œil, puis dans l'autre. La cécité progressive n'était pas accompagnée de douleur. Le patient a signalé aux médecins que son frère (2 ans plus jeune) était également devenu aveugle d'un œil il y a plusieurs années..

Le patient a subi une série d'examens. Mais tous les résultats étaient négatifs, à l'exception de la détection d'un trouble du rythme cardiaque. La plupart des diagnostics ophtalmologiques pouvant expliquer la perte de vision indolore et rapide ont également été écartés..

C'est ainsi qu'un cas clinique de syndrome de Leber peut être caractérisé..

Diagnostic et recherche

La suspicion de la maladie est souvent déterminée par un ophtalmologiste ou un neurologue sur la base de l'anamnèse, une évaluation d'un examen détaillé des yeux, consistant en un contrôle de l'acuité visuelle, du champ visuel, du contraste, de la sensibilité aux couleurs.

L'étalon-or en diagnostic de laboratoire est une analyse génétique moléculaire des mutations courantes effectuées à partir d'échantillons de sang ou d'un frottis prélevé sur les muqueuses des joues. Cet examen est réalisé chez des patients présentant une déficience visuelle déjà développée dans le cadre du diagnostic différentiel du syndrome de Leber, ou chez des membres asymptomatiques de la famille qui n'ont pas encore subi un processus de diagnostic complexe. Mais chez les patients asymptomatiques, les tests de génétique moléculaire ne peuvent pas prédire le développement de la maladie..

Pour exclure les mutations courantes, il est conseillé d'envisager le séquençage des gènes de l'ADNmt codant pour des sous-unités dans les mitochondries isolées à partir d'une biopsie musculaire.

Méthodes modernes de traitement

Le traitement de la maladie de Leber est un processus complexe. Le patient doit arrêter de fumer, réduire la consommation d'alcool autant que possible, afin de ne pas endommager le nerf optique. Certains composés hypotaminiques et hypoxydases sont également utilisés en thérapie, mais leur effet est controversé.

Jusqu'à récemment, la seule option pour atténuer l'évolution de la maladie de Leber était la coenzyme Q10, qui, grâce à la succinate déshydrogénase, contourne le complexe mitochondrial non fonctionnel, augmentant la production d'ATP par phosphorylation oxydative..

Mais cette substance a une lipophilie élevée et, lorsqu'elle est administrée par voie orale, sa pénétration dans les mitochondries est discutable. La coenzyme Q10 n'a jamais été démontrée efficace dans les études cliniques.

Ces dernières années, plusieurs études ont été menées pour tester de nouveaux médicaments. Vraisemblablement, ils ont un effet positif sur la stabilisation et la restauration des fonctions visuelles. Les analogues de l'ubiquinone à chaîne courte sont particulièrement prometteurs: l'idébénone et l'α-tocotriénolquinone (EPI-743), remplaçant la fonction du complexe dysfonctionnel.

Conséquences et prévisions

Une mutation génétique entraîne un dysfonctionnement du nerf optique, entraînant une déficience visuelle. Ces troubles apparaissent relativement tôt chez les adolescents plus âgés et les jeunes adultes. Les deux yeux sont affectés, l'acuité visuelle diminue, des gouttes oculaires avec des taches sombres peuvent apparaître dans le champ de vision, se transformant en phénomène permanent. De nombreux patients perdent pratiquement la vue.

La prévention

L'atrophie optique de Leber étant une maladie héréditaire, la prévention est difficile. À des fins préventives, il est conseillé de traiter en temps opportun les problèmes pouvant causer le trouble.

Le point suivant est d'éviter tout TBI, blessures oculaires. Un mode de vie sain, l'arrêt du tabac, la consommation d'alcool sont également importants..

Le syndrome de Leber. Les causes. Symptômes Diagnostique. Traitement

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Le syndrome de Leber (LHON syndrome - Leber's Hereditary Optic Neuropathy), ou atrophie héréditaire des nerfs optiques, décrite par T.Leber en 1871.

Causes et pathogenèse du syndrome de Leber. La maladie est basée sur une mutation ponctuelle de l'ADNmt. Il se trouve le plus souvent en position 11 778 du complexe ADNmt 1 de la chaîne respiratoire. Il appartient à la classe des mutations miscens, lorsque l'histidine est remplacée par l'arginine dans la structure du complexe déshydrogénase 1 de la chaîne respiratoire. Plusieurs autres mutations ponctuelles d'ADNmt ont également été décrites à différentes positions (3460 avec la substitution de la thréonine pour l'alanine dans la sous-unité du complexe I et en position 14484 avec la substitution de la méthionine pour la valine dans la sous-unité 6 du complexe 1 de la chaîne respiratoire). Il existe d'autres mutations supplémentaires..

Symptômes du syndrome de Leber. L'apparition de la maladie survient entre 6 et 62 ans avec un maximum de 11 à 30 ans. Le développement est aigu ou subaigu.

La maladie commence par une diminution aiguë de la vision dans un œil et après 7 à 8 semaines - dans l'autre. Ce processus est progressif, mais la cécité complète se développe rarement. Après une période de forte baisse de l'acuité visuelle, une rémission et même une amélioration peuvent survenir. Les champs visuels centraux souffrent principalement, souvent avec un scotome dans la partie centrale et la sécurité des parties périphériques. Certains patients peuvent ressentir simultanément une douleur dans les globes oculaires lorsqu'ils bougent..

Une vision diminuée est souvent associée à des symptômes neurologiques: neuropathie périphérique, tremblements, ataxie, parésie spastique et retard mental. Avec la neuropathie, la sensibilité tactile aux vibrations dans les extrémités distales est perturbée et une diminution des réflexes (calcanéen, Achille) est observée. Souvent, les patients présentent des troubles ostéo-articulaires (cyphose, cyphoscoliose, arachnodactylie, dysplasie spondyloépiphysaire). La scoliose est observée plus souvent avec la mutation 3460. Parfois, des modifications de l'ECG sont trouvées (allongement de l'intervalle Q-T, onde Q profonde, onde R élevée).

Dans le fond, une dilatation et une télangiectasie des vaisseaux rétiniens, un œdème de la couche neuronale de la rétine et de la tête du nerf optique, une microangiopathie sont observées. L'examen morphologique des yeux détermine la dégénérescence des axones des cellules ganglionnaires rétiniennes, une diminution de la densité des gaines de myéline, la prolifération des glies.

Lors de l'étude des biopsies de fibres musculaires, on constate une diminution de l'activité du complexe 1 de la chaîne respiratoire.

Le diagnostic est confirmé par la détection des mutations majeures de l'ADNmt.

Le conseil génétique est difficile en raison du modèle maternel d'hérédité. Certaines preuves empiriques suggèrent un risque élevé pour les cousins ​​de sexe masculin (40%) et les neveux de sexe masculin (42%).

Le diagnostic différentiel est réalisé avec des maladies accompagnées d'une diminution de l'acuité visuelle (névrite rétrobulbaire, arachnoencéphalite optique-chiasmique, craniopharyngiome, leucodystrophies).

Atrophie optique de Leber

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La neuropathie optique héréditaire de Leber (LHON), ou l'atrophie optique héréditaire de Leber, ou la maladie de Leber (à ne pas confondre avec l'amaurose de Leber - les noms sont similaires, mais les manifestations cliniques diffèrent) est une maladie mitochondriale, se manifestant généralement à l'âge 15-35 ans (cependant, l'âge d'apparition de la maladie peut varier de 1 à 70 ans). L'atrophie du nerf optique de Leber est caractérisée par une lente diminution bilatérale aiguë ou subaiguë de l'acuité visuelle centrale, sans être accompagnée de douleur dans les globes oculaires. Les yeux peuvent être affectés simultanément et séquentiellement, avec un intervalle de plusieurs mois. En règle générale, la diminution de la vision reste prononcée et constante, mais des cas ont été décrits lorsqu'une amélioration spontanée de la vision se produit, parfois significative, après plusieurs années. Aux premiers stades de la maladie, la vision des couleurs est souvent affectée. Dans un certain nombre de familles, en plus d'une diminution de l'acuité visuelle, des symptômes neurologiques sont également détectés: tremblements, ataxie, dystonie, convulsions et, dans certains cas, maladies qui ne se distinguent pas de la sclérose en plaques. Les traits caractéristiques de la neuropathie optique héréditaire de Leber sont une pénétrance incomplète (jusqu'à 50% chez l'homme et 10% chez la femme) et une incidence élevée de la maladie chez les hommes (les hommes tombent malades 3 à 5 fois plus souvent que les femmes), éventuellement associée à l'action d'un gène modifiant lié à l'X, situé dans la zone Xp21. Il a été démontré que des facteurs de risque tels que le stress, le tabagisme, la consommation d'alcool, l'effet des toxines, des médicaments et des infections ont une influence importante sur l'apparition et le développement de la maladie..

Comme d'autres maladies à héritage mitochondrial, la neuropathie optique héréditaire de Leber se caractérise par une transmission maternelle, ainsi que par le phénomène d'hétéroplasmie (présence de plus d'un type de mitochondries dans la cellule), qui dans certains cas peut expliquer une pénétrance incomplète.

La neuropathie optique héréditaire de Leber est causée par des mutations dans l'ADN mitochondrial. Il existe 18 variantes alléliques de la maladie associées à des mutations faux-sens dans un certain nombre de gènes mitochondriaux. La plupart de ces mutations sont rares (elles surviennent dans une ou plusieurs familles dans le monde), cependant, dans 95% des cas, l'une des trois mutations majeures est détectée: m.3460G> A, m.11778G> A, ou m.14484T> C. Tous modifient la structure des gènes codant pour les protéines du premier complexe de la chaîne respiratoire mitochondriale.

Il a été démontré que la gravité de la maladie et la capacité à restaurer la vision sont en corrélation avec les mutations identifiées. Ainsi, on pense que la mutation m.11778G> A provoque les formes les plus sévères, m.3460G> A - plus léger, et m.14484T> C donne le pronostic le plus favorable.

Nous avons développé un kit pour le diagnostic ADN de l'atrophie du nerf optique de Leber. Les kits sont destinés à être utilisés dans les laboratoires de diagnostic de profil génétique moléculaire.

Le Centre de génétique moléculaire réalise le diagnostic des trois principales mutations majeures m.11778G> A, m.14484T> C, m.3460G> A, ainsi que 9 mutations primaires plus rares: m.3733G> A, m.4171C> A, m. 10663T> C, m.14459G> A, m.14482C> G, m.14482C> A, m.14495A> G, m.14502T> C, m.14568C> T.

L'atrophie de Leber est

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Neuropathie optique héréditaire de Leber

  • épidémiologie
  • Signes cliniques
  • recherche
  • Diagnostic différentiel
  • Maladies accompagnantes
  • contrôle
  • Conseil génétique
  • Prévoir
  • histoire

Synonymes: atrophie optique de Leber, atrophie optique héréditaire de Leber, atrophie optique, neuropathie optique de Leber et neurorétinopathie optique héréditaire

La neuropathie optique héréditaire de Leber (LHON) est une maladie des mitochondries. Il y a généralement 1 mutation ponctuelle d'ADN sur 3. Ces trois éléments sont: G11778A, T14484C et G3460A. Des tests de génétique moléculaire clinique pour ces mutations sont disponibles. Dans l'ensemble, environ 45 mutations ont été trouvées (par exemple, G10680A, T3394C), mais elles sont beaucoup moins courantes. 1, il peut être héréditaire ou, moins communément, une mutation spontanée. Héritage complètement du côté de la mère. Cela a parfois conduit à la croyance erronée qu'il s'agissait d'une condition de liaison X, mais l'héritage n'était pas mendélien 2.

Il semble probable que l'étiologie soit multifactorielle. Les interactions complexes entre les facteurs génétiques, hormonaux et environnementaux peuvent moduler le risque de perte de vision du porteur. 3, le tabagisme excessif peut être un facteur de risque important. 4.

épidémiologie

Une étude réalisée dans le nord-est de l'Angleterre a révélé que 11,8 pour 100 000 avaient le gène LHON, mais l'incidence était de 3,22 pour 100 000. L'incidence de la déficience visuelle grave due au LHON était de 1 sur 14 000 5, Dans une enquête nationale au Japon 120 cas de LHON nouvellement développé ont été signalés en 2014, dont 93,2% étaient des hommes. 6.

La mutation du gène G11778A représente 60% des cas dans le monde. Dix-huit phénotypes différents ont été évalués, mais 3 représentent 95% des cas. 2, jusqu'à 40% ne donnent pas d'antécédents familiaux 7.

La pénétration est d'environ 50 à 60% chez les hommes et de 10 à 15% chez les femmes. De nombreux cas, sinon la plupart, sans antécédents familiaux sont associés à une pénétrance incomplète plutôt qu'à une nouvelle mutation 2.

Signes cliniques 2

L'âge moyen au début de la maladie est de 27 à 34 ans, variant de 1 à 70 ans.

  • Chez les jeunes adultes, il se présente généralement comme une déficience visuelle bilatérale subaiguë indolore, affectant davantage les hommes que les femmes (3M: 1F). Les femmes ont tendance à se présenter un peu plus tard, mais la maladie peut être plus grave.
  • Cela commence par une vision centrale floue et une diminution de la saturation des couleurs des deux yeux en même temps environ la moitié du temps. S'il est asymétrique, les deux yeux sont généralement affectés dans les 2 à 15 mois.
  • Le taux de progression peut aller de rapide à plus de deux ans, mais la plupart des personnes sont gravement touchées après trois ou quatre mois.
  • La vision centrale se détériore jusqu'au comptage des doigts de 80%. Il peut y avoir une amélioration temporaire de la phase atrophique.
  • Une atrophie visuelle se développe et les essais cliniques ne parviennent pas à la distinguer des autres causes.
  • L'acuité visuelle reste inchangée après cela. La plupart d'entre eux seront enregistrés comme ayant une déficience visuelle sévère pour le reste de leur vie avec un gros bétail permanent..
  • Parfois, une dystonie et une spasticité ou une maladie similaire à la sclérose en plaques est également observée, en particulier chez les femmes atteintes.
  • Un sous-groupe d'apparition dans l'enfance a été identifié en Italie 8.

recherche

  • L'acuité visuelle se limite généralement au comptage des doigts.
  • Les tests du champ visuel montrent un élargissement du scotome central.
  • L'angiographie à la fluorescéine peut être utile dans la phase aiguë. Le disque gonfle en raison d'un pseudo-œdème de la couche de fibres nerveuses; des télangiectasies péripapillaires apparaissent et une augmentation de la tortuosité des vaisseaux rétiniens est observée. Tout le monde n'a pas une vue d'ensemble.
  • Les études électrophysiologiques, y compris l'électrorétinogramme et les potentiels évoqués visuels, peuvent démontrer un dysfonctionnement du nerf optique même sans maladie rétinienne.
  • La tomodensitométrie ou l'IRM du cerveau est nécessaire pour exclure d'autres causes inflammatoires et structurelles de névrite optique aiguë en l'absence d'antécédents familiaux. L'IRM est souvent normale, mais peut montrer un signal élevé dans les nerfs optiques.
  • Les études biochimiques des mitochondries peuvent montrer des anomalies de la chaîne respiratoire 7.

Diagnostic différentiel

  • Il existe de nombreuses causes d'insuffisance visuelle bilatérale aiguë qui doivent être exclues pendant la phase aiguë, y compris l'amblyopie tabagique.
  • En phase d'atrophie du nerf optique, surdité héréditaire-dystonie-neuropathie optique (syndrome de Mohr-Tranebjaerg) 9.
  • Les neuropathies optiques peuvent entraîner des modifications similaires du disque optique, en particulier à un stade avancé de la maladie, ce qui rend difficile la différenciation du glaucome sur la seule base du score du disque 10.
  • L'amaurose congénitale de Leber (ACL) a été décrite par le même médecin mais est une maladie différente avec de multiples variantes 11.

Maladies accompagnantes

Plusieurs études ont identifié des comorbidités. Les plus courants sont les syndromes de pré-excitation, généralement le syndrome de Wolff-Parkinson-White et le syndrome de Laun-Ganong-Levin. Une maladie similaire à la sclérose en plaques a également été décrite..

contrôle

Il est actuellement inutile de surveiller les personnes asymptomatiques porteuses du gène, car il n'y a pas de prévention efficace. Cependant, les essais cliniques de thérapie génique offrent non seulement des opportunités intéressantes pour les patients symptomatiques, mais augmentent également les perspectives de prévention chez les porteurs asymptomatiques. 12.

Besoin de soutien, de conseils professionnels et d'aides visuelles 13.

Certaines études ont rapporté le bénéfice de l'utilisation de l'idébénone analogue à la quinone pendant la phase aiguë, bien que seul un sous-ensemble de patients présente un bénéfice cliniquement significatif. La recherche montre qu'il fonctionne au niveau des complexes respiratoires mitochondriaux 3.

Il a été noté que la neuropathie optique associée à une carence en vitamine B12 est très similaire à la neuropathie optique congénitale de Leber, et par conséquent, certains soutiennent que les porteurs connus du défaut génique devraient prendre en charge un apport alimentaire adéquat en vitamine B12..

Un traitement de remplacement mitochondrial est également envisagé comme une option 3.

Conseil génétique

La maladie est héritée de la mère et non du père. La mère atteinte transmet invariablement le gène, bien que la pénétration soit limitée. Les mutations de novo sont considérées comme rares, et 40% sans antécédents familiaux sont principalement dus à une pénétrance incomplète ou à une incapacité à reconnaître la famille. Si une mère a un gène, il en va de même pour tous les frères et sœurs. Il sera transmis à tous les enfants par les mères et aucun par les pères. Les tests génétiques ne sont pas utiles pour prédire l'âge d'apparition, la gravité ou le taux de progression chez les porteurs asymptomatiques. L'âge et le sexe sont importants. Chez un homme de 18 ans, le risque à vie de développer la maladie après un test positif est d'environ 50%, mais il diminue sans manifestation au fil des ans. Cependant, le risque ne disparaît jamais, comme il le pourrait en fin de vie. Si la mutation est hétéroplasmique, tous les membres de la famille peuvent ne pas l'avoir. L'hétéroplasmie se produit dans 12% 5.

Les tests intra-utérins ne sont pas applicables car les enfants de pères porteurs ne seront pas affectés, bien que tous les enfants de mères porteuses auront le gène. Cependant, elle ne se manifestera que chez 50% des descendants mâles et 15% des femmes avec un risque de déficience visuelle sévère de 40% et 10%, respectivement..

La sagesse générale dit que les enfants qui sont à risque d'un trouble qui affecte l'âge adulte et pour lequel il n'y a pas de remède ne devraient pas être testés s'il n'y a pas de symptômes. On fait valoir que les tests asymptomatiques annulent le choix de connaître ou de ne pas connaître ces informations et augmentent la probabilité de stigmatisation au sein de la famille et de la société, ce qui peut avoir de graves conséquences sur l'éducation et la carrière. Cependant, cette stratégie pourrait changer si la thérapie génique et la thérapie de remplacement mitochondrial réalisent leur potentiel en tant que traitement préventif pour les patients asymptomatiques..

Prévisions 14, 15

  • Dans la phase aiguë, les patients décrivent une perte de la vision des couleurs dans un œil, accompagnée d'une diminution subaiguë indolore de l'acuité visuelle centrale, accompagnée d'une augmentation du scotome central.
  • Le deuxième œil suit généralement une évolution similaire pendant trois mois, et des améliorations significatives de l'acuité visuelle sont rares chez les patients porteurs de la mutation G11778A ou G3460A. Cependant, malgré une déficience visuelle sévère, certains recevront une restauration visuelle, notamment avec la mutation T14484C.
  • Dans la phase chronique, les patients présentent généralement des déficits visuels bilatéraux symétriques et permanents. La plupart d’entre eux sont légalement malvoyants, incapables de conduire et de trouver du travail..
  • Il est à espérer que les résultats prometteurs obtenus dans les études de thérapie génique dans les expériences animales et dans les essais cliniques humains conduiront à un meilleur pronostic de cette maladie à l'avenir 16.

histoire

Theodor Karl Gustav von Leber (prononcé LAY-ber) est né en 1840 et est mort en 1917.17 Il a étudié pour être chimiste mais s'est tourné vers la médecine sur les conseils de Robert Bunsen sur la gloire du brûleur. Il a étudié avec Karl Ludwig et Albrecht von Graefe. Il a donné son nom au phénomène de Franceschetti-Leber, LCA, anévrisme miliaire de Leber, plexus de Leber et LHON.

Il a décrit la maladie en 1868, mais peu de progrès ont été réalisés jusqu'aux années 1980. De nombreuses lignées différentes ont été décrites. Wallace et ses collègues ont démontré que l'ADNmt humain était hérité de la mère et ont suggéré que les maladies sexuellement transmissibles pourraient être associées à des mutations d'ADNmt.

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Lectures complémentaires et liens

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Atrophie optique héréditaire du LHON ou maladie de Leber

L'évolution clinique de la maladie ressemble souvent à ceci: le patient A. a commencé à avoir des problèmes de vision. L'examen a révélé une inflammation du nerf optique, qui, selon le médecin, était causée par une infection virale. Au cours des semaines suivantes, la vision s'est fortement détériorée et, après une série de tests, les experts ont suggéré que la raison en était peut-être une maladie rare - la neuropathie optique héréditaire de Leber (LHON), également connue sous le nom de maladie de Leber. C'est un trouble congénital maternel qui entraîne une perte rapide de la vision centrale.

La première priorité est de sensibiliser les spécialistes et les patients à cette maladie. On espère que plus les gens en sauront sur cette maladie, plus il y aura de chances de trouver de l'argent pour mener des recherches scientifiques visant à étudier les causes de son apparition et à rechercher des méthodes de traitement: «Bien que la maladie de Leber soit une maladie orpheline, elle a beaucoup en commun avec d'autres maladies, ce qui signifie que la probabilité d'obtenir des résultats positifs augmente lors de la conduite de recherches conjointes dans des domaines similaires. " http://www.lhon.org - portail de support d'information pour les patients atteints de la maladie de Leber

La maladie de Leber est le plus souvent causée par des mutations dans l'ADN mitochondrial

  • 3460G> A
  • 11778G> A
  • 14484T> C

Ces mutations ponctuelles représentent ensemble 95% des causes de l'atrophie du nerf optique de Leber. De plus, 11778G> Un remplacement est le plus fréquent, il est présent chez 70% des patients européens et chez 90% des patients asiatiques. Il a également été démontré que la mutation 14459G> A provoque une atrophie du nerf optique de Leber, mais ces cas sont rares. La substitution 14484T> C est très courante chez les Canadiens francophones. Environ 60 mutations rares dans l'ADN mitochondrial ont été identifiées, conduisant à la maladie de Leber. Ces mutations incluent m.3733G> A, m.4171C> A, m.10663T> C, m.14459G> A, m.14482C> G, m.14495A> G, m.14568C> T et autres.

Amauroz Leber

L'amaurose de Leber est une maladie ophtalmique génétique qui entraîne une détérioration significative de la fonction visuelle (jusqu'à sa perte complète). Elle repose sur des lésions irréversibles des cellules photosensibles de la rétine du globe oculaire (cônes et bâtonnets).

L'amaurose de Leber appartient à des pathologies héréditaires rares: elle survient avec une fréquence de 3 cas pour 100 000 nouveau-nés. Environ un cas sur 5 de cécité congénitale ou de basse vision est dû à l'amaurose de Leber.

Causes et facteurs de risque

L'amaurose congénitale de Leber est tout un groupe de dystrophies rétiniennes causées par diverses causes génétiques. Le plus souvent, il est hérité de manière autosomique récessive, c'est-à-dire que pour le développement de la pathologie, l'enfant doit recevoir un gène muté de la mère et du père.

Le pronostic de l'amaurose de Leber est négatif: les enfants sont soit irréversiblement aveugles de naissance, soit perdent la vue au cours des dix premières années de vie.

Il existe plusieurs formes d'amaurose de Leber qui sont héritées de manière autosomique dominante. Dans cette situation, pour l'apparition d'un processus dystrophique dans la rétine du globe oculaire, un seul gène modifié suffit.

Formes de la maladie

En fonction du gène particulier dans lequel la mutation s'est produite, plusieurs types de maladie sont distingués:

  1. Mutations dans le gène CRX, qui est responsable du développement des photorécepteurs dans l'embryon, ainsi que du maintien du nombre requis tout au long de la vie. Ses mutations provoquent une dégénérescence tardive du pigment rétinien, une amaurose de Leber de type VII et une dystrophie en bâtonnet-cône. Toutes ces formes de la maladie ont un mode de transmission autosomique dominant..
  2. Mutations dans le gène LCA5, qui code la synthèse de la protéine lebercilline par les cellules rétiniennes. Ses mutations conduisent à une amaurose de Leber de type V avec hérédité autosomique dominante.
  3. Mutations du gène RPE Il porte le code de la synthèse d'une protéine spécifique de l'épithélium pigmentaire rétinien et qui joue un rôle de premier plan dans le métabolisme du rétinol. Plus de 80 variantes de mutations du gène RPE65 ont été décrites, qui conduisent à une dégénérescence pigmentaire de la rétine, Leber amaurose de type II.
  4. Mutations du gène LRAT, responsable de la synthèse d'une protéine microsomale - la lécithine rétinol acyltransférase (LRAT). Il est impliqué dans l'échange de rétinol (vitamine A) dans les cellules de la vision et du foie. Les mutations géniques provoquent une dégénérescence pigmentaire juvénile de la rétine, amaurose de Leber type XIV.
  5. Mutations dans le gène CRB1, qui code la synthèse d'une protéine nécessaire au développement et au fonctionnement normaux des photorécepteurs. Actuellement, plus de 140 mutations différentes de ce gène sont connues, qui conduisent à une dégénérescence pigmentaire de la rétine de type XII, de Leber amaurose de type VIII..

Environ un cas sur 5 de cécité congénitale ou de basse vision est dû à l'amaurose de Leber.

Symptômes

Avec l'amaurose de Leber, les enfants naissent aveugles ou présentent une détérioration rapidement progressive de la vision, conduisant à une cécité complète au cours des dix premières années de la vie.

Il est possible de suspecter cette maladie dès les premiers mois de la vie d'un enfant sur la base des symptômes suivants:

  • absence de réaction de la pupille à la lumière;
  • manque de fixation du regard sur les objets, regard errant;
  • nystagmus.

Diagnostique

Le diagnostic de l'amaurose de Leber commence par un examen ophtalmologique. Ensuite, les techniques suivantes sont utilisées:

  • potentiels évoqués visuels (VEP);
  • électrorétinographie;
  • électrooculographie.

L'électrorétinographie (ERG) a la plus grande valeur diagnostique. Le procédé permet d'enregistrer l'activité bioélectrique des neurones rétiniens. Dans l'amaurose de Leber, l'ERG n'est pas enregistré. Dans la cécité congénitale causée par d'autres causes (syphilis, rubéole, atrophie du nerf optique), l'ERG montre une image normale ou sous-normale.

Traitement

Actuellement, il n'existe pas de traitement pathogénique justifié pour l'amaurose de Leber. Des recherches sont en cours pour développer des méthodes de thérapie génétique pour cette pathologie..

Un aspect important du traitement des enfants atteints d'amaurose de Leber est le début précoce de la rééducation psychologique et de la correction pédagogique..

Conséquences et complications potentielles

Un enfant sur deux souffrant d'amaurose de Leber a un retard dans le développement psychomoteur en raison d'une fonction visuelle altérée. En outre, une hypotonie musculaire, une diminution de l'activité motrice sont notées..

Prévoir

Le pronostic de l'amaurose de Leber est négatif: les enfants sont soit irréversiblement aveugles de naissance, soit perdent la vue au cours des dix premières années de vie.

Formation: diplômé de l'Institut médical de l'État de Tachkent, spécialisé en médecine générale en 1991. A suivi à plusieurs reprises des cours de recyclage.

Expérience de travail: anesthésiste-réanimateur de la maternité de la ville, réanimateur du service d'hémodialyse.

Les informations sont généralisées et fournies à titre informatif uniquement. Au premier signe de maladie, consultez votre médecin. L'automédication est dangereuse pour la santé!

Neuropathie optique héréditaire de Leber

La description

La neuropathie optique de Leber (atrophie du nerf optique de Leber) est une maladie héréditaire caractérisée par une déficience visuelle centrale bilatérale à développement rapide ou graduel chez les jeunes somatiquement sains.

Histoire de l'étude du problème. La maladie a été décrite pour la première fois par Theodor Leber en 1871, qui a signalé 15 patients de quatre familles. Par la suite, de nombreux auteurs ont publié leurs observations de familles d'Europe, d'Asie, d'Amérique, d'Afrique et d'Australie, dont les membres ont reçu un diagnostic de neuropathie optique sur plusieurs générations..

L'attention de la plupart des chercheurs s'est concentrée sur l'étude des mécanismes d'hérédité de la pathologie. Les subtilités du problème de l'étude des mécanismes d'hérédité de la neuropathie optique de Leber sont que la maladie est transmise exclusivement par la lignée maternelle et se développe principalement chez les hommes. En 1963, A. van Senus a prouvé qu'elle n'est jamais transmise par les hommes. Dans le même temps, dans les maladies récessives liées à l'X, l'incidence attendue de l'atteinte féminine ne dépasse pas 1%, ce qui est significativement inférieur au niveau observé dans la neuropathie optique de Leber. Sur la base de ces faits contradictoires, D.C. Wallace (1970) a conclu: «Un examen superficiel de la famille affectée donne l'impression d'un héritage lié au sexe. Le chercheur qui termine le travail peut suggérer un héritage cytoplasmique. Une analyse plus détaillée prête à confusion. " Dans ses travaux ultérieurs, il a souligné l'importance des facteurs maternels extrachromosomiques. Certains auteurs n'ont pas exclu la possibilité de transfert de substances pseudo-virales persistantes dans l'ovoplasme maternel ou de lésions transplacentaires de l'embryon..

Dans le même temps, l'influence des facteurs environnementaux sur l'évolution de la maladie a été étudiée. J. Wilson (1965) a trouvé une corrélation entre la gravité des manifestations cliniques de la neuropathie optique de Leber et le tabagisme. Sur la base de ses observations, il a suggéré que la base des troubles visuels chez les patients atteints de neuropathie optique de Leber sont des troubles du métabolisme du cyanure. Plus tard TA. Berninger et coll. (1989) ont trouvé une augmentation des taux sanguins de cyanure chez les patients atteints de neuropathie optique aiguë. K. Tsao et coll. (1999) ont confirmé la corrélation entre l'expérience de tabagisme et le volume de tabagisme avec la pénétrance et l'expressivité de la neuropathie optique de Leber.

Recherche génétique. Il a maintenant été prouvé que le développement de la neuropathie de Leber est dû à des mutations ponctuelles dans l'ADN mitochondrial, conduisant au remplacement d'un acide aminé par un autre. L'hérédité mitochondriale présumée de la neuropathie optique de Leber a été confirmée en 1988 par D.C Wallace et al., Qui ont été les premiers à identifier le point de mutation de l'ADN mitochondrial à la position nucléotidique 11778 chez des patients atteints de neuropathie optique de Leber de neuf familles. En raison de cette mutation, l'arginine est substituée à l'histidine dans le codon 340 du gène de la sous-unité 4 de la NADPH déshydrogénase. La mutation 11778 a été identifiée dans 50 à 60% de toutes les familles examinées par des généticiens dont les membres étaient atteints de neuropathie de Leber.

Une autre mutation pathogénique (primaire) en position 3460 de l'ADN mitochondrial chez des patients atteints de neuropathie de Leber de trois familles, dont les membres ne portaient pas la mutation 11778, a été établie par K. Huoponen et al. (1991). Cette mutation dans la colonne 52 du gène codant pour la sous-unité 1 de la NADPH déshydrogénase entraîne le remplacement de l'alanine par la thréonine. Plus tard, N. Howell et al. (1991) ainsi que D.R. Johns (1992) a identifié une mutation à la position nucléotidique 3460 dans 15 autres familles de patients atteints de neuropathie optique de Leber. La mutation au point 3460 est trouvée chez environ 8% des patients atteints de neuropathie de Leber.

Des mutations ont été rapidement découvertes aux positions nucléotidiques 15257 et 15182 dans le gène de l'apocytochrome b. Lors de l'examen de 120 familles dont les membres étaient atteints de neuropathie optique de Leber, la mutation 15257 a été détectée dans 8% des pedigrees.

D.Besch et coll. (1999) ont établi une mutation ponctuelle primaire de l'ADN mitochondrial à la position nucléotidique 14568 chez un patient atteint de neuropathie optique Leber, sa mère et quatre membres de la famille maternelle non atteints de cette famille. La mère du proband n'a montré aucun trouble visuel, mais l'ophtalmoscopie a révélé une microangiopathie péripapillaire.

Ce n'est pas toute la liste des mutations trouvées chez les patients atteints de neuropathie optique de Leber. Actuellement, il existe environ 20 mutations ponctuelles connues. Dans tous les cas, ils affectent les composants des complexes (et III de la chaîne respiratoire de la phosphorylation oxydative.

Le complexe 1 (complexe NADH-déshydrogénase) est le plus grand composant protéique de la chaîne respiratoire, contenant plus de 22 chaînes polypeptidiques codées par les génomes mitochondriaux et nucléaires. Il a été constaté que la mutation G3460A du gène ND1 dans les fibroblastes de culture conduit à une diminution de l'activité de la NADH déshydrogénase jusqu'à 40% par rapport à la norme, tandis que la synthèse d'ATP associée au complexe I reste inchangée..

V. Carelli et coll. (1999) ont étudié l'effet des mutations 14459 et 14484 dans la sous-unité ND6 (Met 64 Val) sur le complexe I. La mutation 14459 a été trouvée chez des patients atteints de neuropathie optique de Leber, associée à une dystonie musculaire. Cette mutation induit la restauration de l'activité spécifique du complexe NADH-déshydrogénase et augmente sa sensibilité au décylubiquinol, un substrat de la L-C | chaîne respiratoire (complexe II). Ainsi, le complexe I est inhibé par le produit de la réaction qu'il catalyse. La mutation 14484 n'a pas un effet similaire sur l'activité spécifique du complexe I; ​​cependant, elle provoque une sensibilité plus élevée de ce complexe enzymatique par rapport aux formes non mutées aux inhibiteurs - analogues de l'ubiquinone.

L'analyse de 70 séquences différentes de la sous-unité ND6 a montré que la mutation 14484 est soumise à la région la plus conservée de la molécule protéique, ressemblant localement à la région du cytochrome b interagissant avec l'ubiquinone ou l'ubiquinol dans le complexe cytochrome oxydase (complexe III).

Ainsi, toutes les mutations affectent le système de phosphorylation oxydative, perturbant ainsi le métabolisme énergétique dans la cellule. Selon l'hypothèse de A. Sadun (1998), suite à une diminution du nombre de molécules d'ATP en dessous d'un certain seuil, le transport axonal antérograde des mitochondries est bloqué, ce qui conduit à un déficit en ATP et, par conséquent, à la mort neuronale.

L'identification du diagnostic à l'aide de l'analyse de l'ADN mitochondrial a montré que la neuropathie optique de Leber couvre une tranche d'âge plus large et que les femmes tombent malades beaucoup plus souvent qu'on ne le pensait auparavant. N. Thicme et coll. (1999) ont rapporté une famille dans laquelle 9 membres avaient une neuropathie optique de Leber due à la mutation 11778 de la sous-unité ND4, dont huit filles de moins de 10 ans.

Cinq mutations (11778, 3460, 14484, 15257 et 14568) représentent ensemble plus de 90% des mutations ponctuelles identifiées dans tous les pedigrees avec le phénotype de neuropathie optique de Leber. On suppose que chacun d'eux a une signification pathogénique primaire. Plusieurs mutations secondaires ont également été identifiées qui, agissant en combinaison comme synergistes, peuvent provoquer le développement de la neuropathie optique de Leber..

R.I Oostra et coll. (1994) ont étudié la distribution de 7 mutations de l'ADN mitochondrial et leur relation avec les manifestations cliniques de la neuropathie optique de Leber chez 334 patients de 29 familles. Des mutations aux positions nucléotidiques 11778, 3460 et 14484, qui ne se produisent que dans la neuropathie optique de Leber, ont été trouvées dans 15, 2 et 9 familles, respectivement. Aucune de ces mutations n'a été retrouvée dans 3 familles. Des mutations aux positions nucléotidiques 15257, 13708, 4917 et 4216, qui ont été précédemment trouvées à la fois chez des patients atteints de neuropathie optique de Leber et chez des personnes en bonne santé, ont été identifiées dans 1, 10, 3 et 12 familles, respectivement. Des combinaisons de mutations de l'ADN mitochondrial ont été trouvées chez des membres de la plupart des familles étudiées. Chez les patients de 11 familles, dans lesquelles une seule mutation, 11778, a été identifiée, la maladie s'est manifestée à un âge moyen de 29,2 ans et l'acuité visuelle finale était en moyenne de 0,113. La gravité des manifestations phénotypiques de la neuropathie optique de Leber chez les patients présentant des mutations dans d'autres positions nucléotidiques dépendait du génotype mitochondrial.

Dans les familles de patients atteints de neuropathie optique de Leber, le phénomène d'hétéroplasmie a été décrit: la quantité d'ADN mitochondrial mutant varie chez différents patients de 5 à 300% de l'ADN mitochondrial total disponible. La maladie se développe lorsque le pourcentage d'ADN mutant atteint une valeur seuil. La quantité d'ADN mutant dans les cellules du corps est en corrélation avec la gravité des symptômes cliniques. Au cours de l'évolution, l'hétéroplasmie de l'ADN mitochondrial peut être efficacement maintenue pendant plusieurs générations. Dans ce cas, chez certains individus, il est possible de fixer l'une des formes d'ADN mitochondrial à la suite de l'élimination complète aléatoire d'une autre forme au cours de l'ovogenèse. Ainsi, dans certains cas, en raison de l'hétéroplasmie chez la mère, l'ADN mutant n'est pas transmis aux enfants. M.T. Lott et coll. (1990) ont rapporté des pedigrees dans lesquels la quantité d'ADN mutant augmentait de génération en génération, en corrélation avec la gravité des manifestations phénotypiques. Les auteurs ont également constaté que la teneur en ADN mutant dans le sang et les cheveux est différente chez le même sujet. Ainsi, l'identification et la quantification de l'hétéroplasmie sont extrêmement importantes pour le diagnostic, le pronostic et la détermination de l'expression phénotypique..

Bien que l'atrophie du nerf optique de Leber soit traditionnellement considérée comme une maladie héréditaire familiale, de nos jours, les cliniciens observent assez souvent des patients dont la manifestation de la maladie peut être considérée comme sporadique. Les cas familiaux de neuropathie optique de Leber représentent 43% du nombre total de patients pour la mutation 11778, 78% pour la mutation 3460, 65% pour la mutation 14484 et 57% pour la mutation 15257.

Manifestations cliniques. La neuropathie optique de Leber se développe chez les personnes somatiquement saines, en règle générale, à l'âge de 18-30 ans, cependant, il existe des cas de développement de la maladie (mutation 11778) chez un enfant de 8 ans, ainsi que chez un homme âgé de 73 ans. P. Pezzi et coll. (1998) ont rapporté un Italien de 10 ans atteint de neuropathie optique de Leber due à la mutation N01 / 3460. En Europe, en Australie et aux États-Unis, les hommes représentent 80 à 90% des patients.

La maladie se manifeste par une diminution aiguë ou subaiguë de l'acuité visuelle, l'apparition d'un scotome central dans le champ de vision. La perte de vision peut être soudaine, ou elle peut commencer progressivement et progresser sur 2 ans ou plus. La maladie est bilatérale, mais dans la plupart des cas, les lésions des yeux droit et gauche se développent de manière asynchrone. Des troubles de la vision centrale de l'œil apparié avec une lésion non simultanée apparaissent en moyenne après 2 mois. L'ophtalmoscopie permet de détecter un pseudo-œdème et une proéminence de la tête du nerf optique, une expansion télangiectatique des capillaires du réseau pré- et péripapillaire et une tortuosité vasculaire (Fig. 14.3). Plus tard, chez certains patients, la moitié temporale de la tête du nerf optique devient pâle. Les changements décrits ci-dessus dans le fond d'œil ont été trouvés chez 58% des patients porteurs de la mutation 11778..

Angiographie à la fluorescéine. L'AF dans la neuropathie optique de Leber n'est pas très informative et n'est utilisée que pour le diagnostic différentiel de la névrite optique, du disque congestif, de la neuropathie optique ischémique antérieure ou du pseudo-œdème de la tête du nerf optique. Avec l'HTAP chez les patients atteints de neuropathie optique de Leber, l'hyperfluorescence du disque et des vaisseaux papillaires n'est pas déterminée (voir, Fig.14.3).

Fonctions visuelles. Acuité visuelle. L'acuité visuelle finale dépend du type de mutation et varie de 0,8 à 0,01. Dans les cas les plus sévères, chez les patients porteurs de la mutation 11778, la vision diminue à 0. Dans le même temps, chez les patients porteurs de la mutation 3460, l'acuité visuelle finale dans les cas défavorables est égale à "projection correcte de la lumière", et chez les patients porteurs de la mutation 15257, il s'agit du "mouvement de la main dans le visage". Les patients porteurs de la mutation 14484 peuvent toujours être capables de compter les doigts avec un résultat médiocre. Auparavant, on pensait que dans les cas où la maladie se manifeste avant l'âge de 15 ans, le pronostic de la vision est plus favorable, mais dans les études ultérieures, cette tendance n'a pas été notée.

L'acuité visuelle de certains patients atteints de neuropathie optique de Leber peut récupérer partiellement, ce qui est principalement déterminé par le type de mutation et, dans une moindre mesure, dépend de facteurs externes, en particulier du tabagisme et de l'abus d'alcool. Par exemple, l'acuité visuelle n'augmente de manière insignifiante que chez 4% des patients avec mutation 11778 en moyenne 36 mois après le début de la maladie, tandis que chez les patients avec mutation 3460 - chez 22% en moyenne après 68 mois, des patients avec mutation 15257 - chez 28% après 16 mois, et des patients avec mutation 14484 - dans 37% après 16 mois. Y. Hotta et coll. (1993) ont décrit un cas d'évolution atypique de la neuropathie optique de Leber avec mutation 11778 avec lésion asymétrique et acuité visuelle finale étonnamment élevée de 0,8 pour la DO et de 0,05 pour la SG. M. Nakamura et M. Yamamoto (2000) ont observé un adolescent chez qui la maladie provoquée par la mutation 11778 s'est manifestée à l'âge de 15 ans, accompagnée d'une diminution de l'acuité visuelle à 0,1 / 0,1. Plus tard, une augmentation rapide de l'acuité visuelle à 0,6 / 0,7 a été notée, qui n'a pas changé au cours des 4 années suivantes d'observation. P. Pezzi et coll. (1998) ont rapporté un garçon de 10 ans atteint de neuropathie optique de Leber (mutation ND1 / 3460), qui présentait une diminution progressive asynchrone de l'acuité visuelle des deux yeux à 20/300, associée à un scotome cécocentral bilatéral et une dyschromatopsie. Au cours des 2 années suivantes, l'acuité visuelle de chaque œil est progressivement revenue à 1,0 et est restée inchangée pendant 9 ans de suivi.

La détection d'une mutation en position 11778 chez un patient atteint de neuropathie optique de Leber est un signe pronostique défavorable pour la vision. Chez les patients porteurs de la mutation 3460, au contraire, un pronostic visuel relativement optimiste: chez environ 20% d'entre eux, l'acuité visuelle est partiellement restaurée (parfois jusqu'à 0,7-0,8). Dans le même temps, dans les familles où la mutation 3460 est détectée, par rapport aux familles dans lesquelles la mutation 11778 est déterminée, la neuropathie optique de Leber est beaucoup plus probable que non pas un membre de la famille, mais plusieurs.

Ligne de mire. À un stade précoce de la maladie, un scotome centro-caecal relatif est détecté dans le champ de vision. Plus tard, un scotome central absolu étendu (jusqu'à 10-15 °) se forme, qui reste chez presque tous les patients jusqu'à la fin de la vie. Assez souvent, le scotome central se propage à la périphérie vers le haut ou vers le bas..

Dans certains cas, une régression partielle ou complète des modifications du champ visuel est possible. Pendant la période de restauration des fonctions visuelles chez les patients atteints de neuropathie optique de Leber, la dynamique positive des modifications du champ visuel précède généralement l'amélioration de l'acuité visuelle et de la vision des couleurs. En règle générale, une augmentation significative de l'acuité visuelle est notée chez les patients chez lesquels de petits "îlots" de la luminosité restaurée de la sensibilité apparaissent dans les limites du scotome central étendu. Jusqu'à ce que la "fenestration" du scotome se produise, l'acuité visuelle des patients atteints de neuropathie optique de Leber n'augmente pas.

Vision des couleurs. Chez la plupart des patients atteints de neuropathie optique de Leber, des troubles de la vision des couleurs dans la partie rouge-verte du spectre sont détectés, comme dans les lésions acquises du nerf optique. Il y a des rapports de troubles de la vision des couleurs chez les porteurs, principalement du type de tritanopie.

Sensibilité au contraste spatial. Dans la phase initiale de la maladie, une diminution de la sensibilité au contraste dans la région des fréquences spatiales moyennes et élevées est déterminée. À mesure que la vision diminue, les perturbations de la sensibilité au contraste spatial se propagent sur toute la gamme de fréquences..

Etudes électrophysiologiques. ERG et EOG chez les patients atteints de neuropathie optique de Leber ne changent pas.

Lors de l'enregistrement d'un motif ERG, une diminution significative de l'amplitude du composant N95 est révélée, qui dans certains cas ne peut pas être isolée de l'activité de fond. L'amplitude du composant P50, en règle générale, ne change pas.

Lorsque le VEP est enregistré pour un flash, une diminution de l'amplitude du composant P100 et une augmentation de sa latence sont notées. Certains auteurs soulignent que chez les patients atteints de neuropathie de Leber, le principal composant positif du P100 VEP bifurque, formant le soi-disant complexe PNP. Ce phénomène électrophysiologique n'est pas pathognomonique pour la neuropathie optique de Leber, car il est également observé avec des lésions des voies visuelles d'étiologie différente..

Les VEP réversibles à motif sont fortement réduits en amplitude, leur configuration est fortement perturbée (il est impossible de déterminer certaines composantes des réponses), la latence de la composante P100 est considérablement augmentée (Fig. 14.4). Dans la phase initiale de la maladie, principalement des changements de VEP, enregistrés dans des modèles avec des cellules de 55-7 '(fréquences spatiales moyennes et élevées); plus tard, des violations des réponses aux stimuli 220-110' (basses fréquences spatiales) sont révélées. Chez les patients ayant une acuité visuelle inférieure à 0,01, les VEP réversibles ne sont pas enregistrées.

Manifestations systémiques. Chez les patients atteints de neuropathie optique de Leber et leurs parents maternels, des troubles systémiques sont souvent détectés. Dans un certain nombre de pedigrees, diverses anomalies cardiaques ont été trouvées. Dans 9% des familles finlandaises, où l'on trouve des patients atteints de neuropathie optique de Leber, des syndromes d'excitation myocardique prématurée sont souvent diagnostiqués, par exemple, les syndromes Wolf-Parkinson-White ou Lone-Gai on-Levin. Des écarts similaires ont été trouvés par Y-Mashima et al. (1996) chez 8% des patients atteints de neuropathie optique de Leber et de divers types de mutations de l'ADN mitochondrial de 35 familles japonaises. Les membres d'ascendance afro-américaine avec la mutation 11778 se sont avérés avoir un intervalle QT prolongé sur l'ECG. Des anomalies squelettiques et divers symptômes neurologiques (ataxie, altération des réflexes tendineux, neuropathies sensorielles) ont également été décrits.

Au cours de la dernière décennie, il y a eu des rapports d'une combinaison chez certains patients de neuropathie optique de Leber et de sclérose en plaques. Les auteurs de ces études n'ont pas exclu un possible lien pathogénique entre la sclérose en plaques et la neuropathie optique de Leber. Un certain haplotype d'ADN mitochondrial n'a été détecté que chez les patients atteints de sclérose en plaques associée à une névrite optique, mais n'a pas été trouvé chez les patients atteints de sclérose en plaques sans troubles visuels concomitants. Chez 2 patients atteints de sclérose en plaques, la mutation de l'ADN mitochondrial 15257 a été détectée. M.T. Bhatti et N.J. Newman (1999) a rapporté plusieurs patients présentant des lésions démyélinisantes du système nerveux central, associées à la neuropathie optique de Leber due aux mutations 11778 et 14484. Parallèlement, U. Mayr-Wohlfart et al. (1996), ainsi que D.S. Mojon et al. (1999) NS n'a trouvé des mutations primaires 11778, 3460 ou 14484 chez aucun des 203 patients atteints de sclérose en plaques qu'ils ont examinés. Des résultats similaires ont été obtenus par B. Kalman et al. (1998), ainsi que E. Wilichowski et al. (1998). Chez les patients atteints de sclérose en plaques, dont le début était une névrite optique aiguë, seules des mutations ponctuelles secondaires ont été détectées aux positions nucléotidiques 4917, 4216 et 13708. Ainsi, la combinaison de la sclérose en plaques et de la neuropathie optique de Leber est extrêmement rare et il n'y a actuellement aucune preuve convaincante de leur relation pathogénétique.

Traitement. Actuellement, il n'existe aucun moyen efficace de prévenir et de traiter la neuropathie optique de Leber. Les stéroïdes traditionnellement utilisés, les antagonistes du cyanure, l'hydroxycobalamine n'ont aucun effet. Les techniques chirurgicales proposées précédemment semblent également douteuses. Attachant de l'importance au rôle des cyanures dans la pathogenèse de la neuropathie et Leber, I. Syme et al. (1983) ont utilisé la cystine par voie orale à raison de 4 à 8 g par jour en combinaison avec l'introduction d'hydroxycobalamine 1000 MKT intramusculaire 3 fois par semaine. Chez 35% des patients, au cours d'une période de suivi d'un an, l'acuité visuelle pendant le traitement est passée à 0,3. Cependant, ce rapport a été publié plusieurs années avant que le rôle des mutations de l'ADN mitochondrial dans la pathogenèse de la neuropathie optique de Leber ne soit établi. Pendant ce temps, les résultats récemment publiés d'une étude sur les caractéristiques de l'évolution naturelle de la neuropathie optique de Leber, causée par des mutations de certains types, soulèvent des doutes sur l'efficacité du schéma thérapeutique proposé. Par exemple, des études ultérieures ont démontré la possibilité d'une restauration spontanée de la vision 16 mois après le début de la maladie chez 37% des patients atteints de neuropathie optique de Leber causée par la mutation 14484. Ces données coïncident pratiquement avec l'effet du traitement dans une étude de I. Syme et al. (1983).

Comme pour les autres maladies accompagnées de troubles mitochondriaux, la nomination de la coenzyme QDix et ATP, bien que ces médicaments n'aient pas donné d'effet thérapeutique prononcé.